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来自:山东中捷检测技术有限公司 发布日期:2022/7/3
核心提示:新版GMP对制药用水都做了哪些要求

制药用水是药品生产过程中重要的原辅材料,在新版GMP的指导下保证用水质量、保证产品质量。

制药用水需要做哪些项目的检测?需要注意什么问题?如何验证?跟我们一起来看看吧。


制药用水所检项目有哪些?

制药用水根据不同的使用范围分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

这里我们只针对纯化水(PW)和注射用水(WFI)进行分析讨论。根据中国药

典规定,PW需检验项目为:性状、酸碱度、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、

总有机碳(TOC)、不挥发物、重金属、微生物限度。WFI所需检验项目与PW

相比,将酸碱度更换为pH值,增加了细菌内毒素控制,其余检验项目与PW基本

相同,但是微生物的控制标准要严于PW的标准。


微生物限度检测方法的确认

根据非无菌产品微生物限度检测方法的要求,应进行培养基适用性检查和计数

方法适用性试验。纯化水培养基适用性检查方面,相应进行R2A琼脂培养基的

适用性检查,菌株为铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌。以及无菌培养试验。
方法:取不大于100cfu菌液,于购买的R2A琼脂培养基,快速涂布,每一菌株

平行2个平板。同样操作涂布与中检院购买的对照培养基,培养5天。    

无菌培养试验:取2平皿,作为阴性对照培养标准:被测培养基上的菌落平均

数与对照培养基上的菌落平均数比值应在0.5-2之间,菌落形态、大小一致。

菌培养,培养基上无微生物生长。
纯化水计数方法适用性方面,水作为无抑菌作用的溶剂,进行微生物回收试验

意义不大,因此,应不进行计数方法适用性试验。R2A培养基,营养欠丰富,

有利于损伤微生物的回收,培养时间不低于5天。


准备工作注意哪些?

(1)仪器设备及耗材:检测前要根据所要检测的项目,检查所用仪器/设备

如天平、pH计、电导率仪、培养箱等)是否经过了校准,是否在校准效期

内,有些仪器还需要使用前校准或日校,比如天平,pH计。

微生物限度检验所用的生物安全柜(或超净工作台)、微生物过滤系统和培养

箱应保证在确认效期内。用到的关键耗材,如微孔滤膜及滤杯等物料应保证其

无菌性,可购买一次性无菌过滤器,也可在经验证的灭菌程序下灭菌,并在经

验证的有效期内使用,但微孔滤膜不建议用户自行湿热灭菌,因为湿热灭菌可

能会引起滤膜孔径的改变,除非有充分的证据证明灭菌后的滤膜仍满足使用需

求。这些的确认合格与否,将直接关系到检验结果的准确性。
细菌内毒素的检验可以在超净工作台内进行,也可以在普通试验台上进行试验

操作,但仍需注意操作环境的洁净状况,操作房间应保持较好的卫生状况,避

免环境对测试结果的影响。
(2)试剂试液检查要检测项目所用到的试剂是否在有效期内。pH计校准所用

标准缓冲液是否合适,一般定点用的缓冲液与所测样品的pH值接近,样品的pH

值要在定点和调斜率的缓冲液pH值范围内。pH缓冲液的温度应在25℃±2℃范

围内。
检测微生物限度所用的培养基为R2A琼脂培养基,配制时应使用在有效期及开瓶

有效期内的干粉培养基,培养基应进行培养基适用性检查,中国药典规定,如培

养基配制过程已经过验证,则可以只针对每批干粉培养基进行适用性检查,EP和

USP则要求须对每个配制批进行检查。
检测细菌内毒素所用鲎试剂和内毒素标准品是否在效期内,凝胶法鲎试剂应进行

灵敏度复核试验,光度法用鲎试剂应进行标准曲线的可靠性试验。

 

影响电导率结果的因素?

影响电导率测定结果的因素有样品的温度和可溶性气体(如空气中的CO2)。

将取样容器取满,密封,应在尽量短的时间内进行测定,能够减少可溶性气

体对测定结果的影响。

 测定TOC时的注意事项?

TOC测定时,应避免有机物和CO2对测定结果的影响。取样时应采用密闭玻

璃容器,容器顶空应尽量小,取样后,应立即测试,以减少塞子和容器对测

定结果的影响。


测定需比色的检验项目时的注意事项

在测定硝酸盐、亚硝酸盐、重金属和氨时,均采用比色法,需要注意遵守平行原则,须采

同套的比色管,对比时所有比色管中液体应体积相同。观察方式有两种,一种是在白色

景上自上而下透视,适于色泽较浅时采用,另一种是在白色背景前平视观察,适于色泽

较深时采用。同时检验人员不应有色弱或色盲等


微生物限度检查时注意事项?

人员应经过培训且考核合格,应具备微生物的基础知识和洁净室的行为规范。

进入洁净区前后应检查洁净区内压差及温湿度是否在规定范围内;准备所需

物品和样品经消毒剂擦拭消毒后,放入传递窗对表面进行紫外消毒,紫外消

毒只能作为辅助手段,而不能完全代替化学消毒剂,紫外消毒时应注意避免

对样品的影响。
检验时,最好将检验所用物品器具和样品一次性全部放入检验设备中,但实

际工作中如物料很多,全部传入影响操作和气流,可以分多次,一般先检验

WFI再检验PW。检验开始前,手部应放入设备内与物料一起自净数分钟。

操作进行中,应避免微生物的污染,手部最好不要离开操作区域,不可避免

时,应注意对手部及腕部的消毒。检验中动作幅度要小,避免影响气流流向。
应采用薄膜过滤法对WFI及PW进行检验,样品过滤后,应保证滤膜的干燥

度。贴滤膜时,应避免产生气泡,而影响微生物的生长。水系统运行稳定

时,为了使检验结果更加能反映出水系统的真实情况,样品检验量在满足法

规的前提下,可根据样品中微生物负载情况定期评估后确定。
检验过程中应全程持续监测沉降菌,检验结束后要对设备表面和人员双手进

行表面微生物监测,浮游菌和悬浮粒子也应定期监测。样品培养时,可不必

逐天记录微生物生长数量,但应注意避免个别时出现严重的菌落蔓延情况而

导致无法计数。

细菌内毒素检查时注意事项

细菌内毒素工作标准品和鲎试剂在使用前应逐支检查外观,发现安瓶有裂

缝,或试剂颜色改变时,不能使用,使用前应保证其温度处于室温。开安

瓿瓶时要注意安全问题,必要时可借助工具开启。
溶解鲎试剂及混匀供试品和鲎试剂时,不要剧烈振荡避免产生气泡。由于

凝集反应是不可逆的,所以在反应过程中及观察结果时应注意不要使试管

受到振动,以免使凝胶破碎产生假阴性结果。乙醇消毒剂有可导致BET出

现假阴性的风险,检验过程中应避免使用。


偏差调查

对测定结果不合格的样品,应及时报告主管,并启动OOS调查,找出根本原因,

并制定预防措施,防止再次发生类似情况。所有检项测定完成后,出具检验报告。

对测定结果不合格的样品,应及时报告主管,并启动OOS调查,找出根本原因,

并制定预防措施,防止再次发生类似情况。所有检项测定完成后,出具检验报告。



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